摆脱药罐子的困扰----实现安全停药——— 一位HBeAg阳性慢乙肝患者的临床治愈之路疾病: HBeAg阳性慢性乙型肝炎(乙肝大三阳)病情描述: 男性,36岁;大学老师。 1998年高考体检时发现HBsAg阳性,当时肝功能正常,此后多次复查肝功能正常,一直未治疗。 2006年6月16日,因临近博士毕业,思想压力加大和连续熬夜加班,出现上腹部不适、纳差及尿黄 10余天 而就诊。 经检查诊断为:HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 当时ALT: 225 U/L HBV DNA:4.52×106 copies/ml; HBsAg(+)、HBeAg(+)。 由于在外地学习原因,无法选择干扰素治疗,故选择口服拉米夫定治疗,病情很快也达到了控制。3个月后HBV DNA转阴,9个月后e抗原也转阴了,但e抗体一直未出现,继续原方案治疗。至2008年12月17日(二年半后)复查:肝功能正常,HBsAg(+)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(+),HBV DNA :<1000 copies/ml ,e抗原阴性,e抗体始终未出现,无法达到停药标准。治疗期望: 随着博士毕业,参加工作,有一定的经济基础,另一方面,面临结婚生子的需求,特别渴望停药,以摆脱天天服药和对长期服药是否会对下一代带来不利的影响的担忧。 2008年12月20日复查乙肝五项指标定量检测(同位素放免法):HBsAg 207.6 IU/ml(+) , HBsAb 1.61mIU/ml(-), HBeAg 0.01 S/CO(-), HBeAb 0.47 S /CO (-)。后期的治疗过程: 患者年轻,服用拉米夫定取得一定的治疗效果,达到肝功能正常,HBV DNA阴性,HBeAg转阴,但HBsAg定量仍较高。患者追求更高的治疗目标----获得HBsAg的血清学转换,实现临床治愈,达到安全停药。针对患者需求,经过医患双方的充分沟通,检查排除干扰素的禁忌症后,于2008年12月20日,加用聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗,同时继续口服拉米夫定3个月后,停用拉米夫定,单用聚乙二醇干扰素α-2a。定期复查乙肝五项指标定量,HBsAg定量持续下降;治疗1年(标准疗程,即48周)后,HBsAg虽未完全清除,但已显著降低。 考虑到患者治愈期望强烈,且治疗中HBsAg定量持续下降,根据国内外的研究报道,给予延长聚乙二醇干扰素ɑ-2a的治疗方案,以实现HBsAg清除及表面抗体转阳的目的。 在延长治疗过程中,患者HBsAg继续下降,治疗至18个月时HBsAg已完全转阴,21个月时出现HBsAb阳性,但由于HBsAb滴度较低---27.28 mIU/mL(雅培法),为巩固疗效,防止复发,继续使用聚乙二醇干扰素ɑ-2a,同时加用乙肝疫苗20ug/月,肌肉注射,共3个月, 此时(2011年3月)HBsAb滴度已达到了165.74mIU/mL,而停止治疗。停药后的随访: 停药3个月时复查,HBsAb滴度继续上升到386.33 mIU/mL。停药后1年及3年(2014年3月)随访,各指标正常, HBsAb始终维持高滴度阳性。2012年至2013年,患者带着健康的身体和快乐的心情顺利出国工作2年,完全恢复正常人的生活和工作,实现了临床治愈的目标。患者的心声:“我终于可以摆脱药罐子的束缚了”。分析与评价: 该患者初始治疗时为干扰素优选患者,也就是HBeAg阳性,高ALT,低HBV DNA的患者,且年龄小、机体免疫反应较强,应当首选干扰素治疗,以达到临床治愈或停药不复发的目的。 但当时因客观原因未能选择干扰素治疗,在口服核苷类抗病毒药治疗取得一定疗效(HBeAg阴转)的情况下,改用干扰素治疗并最终获得HBsA b的阳性,实现临床治愈,值得我们进一步关注。 在干扰素治疗期间,HBsAg定量的动态观察有助于判断疗效,治疗期间HBsAg定量下降比较明显的患者,有望获得好的疗效,更要积极坚持治疗。选择核苷类药物还是干扰素,因人而异。应充分了解患者的需求和治疗目标,选择合适的治疗方案和治疗时机。吴阶平医学基金会《中国慢乙肝患者临床治疗需求调研》显示:超过90%的患者渴望通过有限疗程获得安全停药机会,63%的患者希望通过1-2年疗程就安全停药 。对于已经服用核苷类药物同时渴望安全停药的患者,如果没有干扰素的禁忌症,可以考虑改用或者加用干扰素治疗,以达到安全停药甚至是完全治愈的目标。 安徽医科大学第一附属医院 感染病科 尹华发 2014.4.28
目的 观察长期核苷(酸)类似物(NUCs)治疗未达到指南要求停药标准的的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者加用聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN α-2a)联合治疗的疗效,并探讨HBeAg/HBsAg消失的预测因素。方法 83例接受长期NUC治疗1年以上未实现病毒学或血清学应答HBeAg阳性患者,加用Peg-IFN α-2a联合治疗48周,停药后随访24周,探讨基线HBsAg水平和治疗过程中HBsAg下降程度对HBeAg/HBsAg消失的预测价值。 结果 Peg-IFN α-2a停药24周后,50例患者HBeAg消失,占60.2%;27例HBeAg血清学转换,占32.5%;23例HBsAg消失,占27.7%;12例HBsAg血清学转换,占14.5%。基线HBsAg<1000IU/mL的患者中,11例(100%)患者实现HBeAg消失,与基线HBsAg 1000-3000IU/mL (12例,8例实现HBeAg消失) 相比(HR, 0.215; 95% CI, 0.078-0.591; P=0.003)及与>3000IU/mL (60例,31例实现HBeAg消失)相比 (HR, 0.251, 95% CI, 0.12-0.526; P=0.000),基线HBsAg <1000IU/mL的患者更易实现HBeAg消失/血清学转换。基线HBsAg<1000IU/mL的患者中,10例(90.91%)患者实现HBsAg消失高于基线HBsAg>3000IU/mL患者 (HR, 0.155; 95% CI, 0.055-0.439; P=0.000)。结论 对于长期NUC治疗未取得病毒学/血清学应答的患者,加用Peg-IFN α-2a时的血清HBsAg水平对HBeAg和HBsAg消失具有预测价值。基线HBsAg<1000IU/mL联合治疗后可以获得高HbeAg 与HBsAg阴转绿,而HBsAg>1000IU/mL (包括HBsAg>3000Iu/mL)的患者联合治疗12W时的HBsAg较基线下降水平可以预测HBeAg/HBsAg的阴转。-转自李国军教授的研究成果
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近日偶然看看我昔日的文章“如何早期发现肝硬化?”,一位网友留言“很想了解肝硬化的治疗方案?,再回想门诊常常遇到的病友屡屡被广告欺骗的例子,终于努力的想挤出一些时间,谈谈关于乙肝肝硬化治疗的一些想法。一般而言,肝硬化可以分为两个阶段:代偿期与失代偿期。在肝硬化代偿期,尽管肝脏已经存在部分硬化,但硬化的比例不高,由于肝脏可以动用原先保存的的“储备力量“,硬化的肝脏仍然“若无其事”,因而,此时的肝硬化常常是隐蔽的,需要我们去主动发现,早期发现肝硬化的方法我已经贴出,在此不再赘述。那么,对待代偿期肝硬化应该怎么办呢?首先要评估目前的肝硬化是否会继续发展这取决于是否仍然存在肝炎活动。由于肝硬化是发生肝癌的重要危险因素,因而控制病毒非常重要,而且转氨酶正常病友也可能存在轻度肝炎活动,目前认为,代偿期肝硬化病友不管转氨酶水平如何,只要血液检测到乙肝HBV DNA,就应该接受恩替卡韦等长期核苷(酸)类长期治疗,只有出现乙肝表面抗原转阴并持续1年以上,才能考虑停药可能性。通过长期抗病毒治疗可以达到控制病毒、延缓肝硬化发展乃至最终达到逆转肝硬化;由于肝硬化的缓解、逆转需要相当长的时间,因而抗病毒治疗的疗程是很长的。真正处理棘手的是面对失代偿期肝硬化。所谓的失代偿期肝硬化,就是发生硬化的肝脏比例比较高,可以动用的肝脏“储备力量”已经耗竭,肝脏不能完成它应当完成的任务,就像工厂生产能力不足一样,会出现白蛋白下降、胆红素升高,凝血功能减退等问题,表现出来的就是肝腹水、“脚肿”、身黄、眼黄等黄疸表现,出现这些情况的肝硬化病友,治疗就比较复杂:既要补充白蛋白、血浆,又要护肝、退黄治疗,更要利尿消除“脚肿”、腹水,最重要的是要终生服用抗病毒药物,还要防止出现耐药;凡此种种,方方面面治疗都必须兼顾,因而这时候的病情往往需要住院处理。更有少数病友因肝脏功能衰竭而走上不归路。不过,大多数病友还是可以挺过这段困难时期的。在肝硬化病情诊治中,还有更为重要的问题需要注意,那就是肝硬化造成的食管静脉曲张,这是肝硬化病友“吐血”的最主要原因。“三国演义”中的周瑜因“赔了夫人又折兵”而吐血,据说就是长期“豪饮”而导致酒精性肝硬化,食管静脉曲张在生气的时候因压力突然升高而导致血管破裂,血液源源不断地流到胃内,从而造成吐血,严重者危及生命;既然食管静脉曲张如此严重,该如何预防呢?首先,肝硬化病友如果B超检查发现脾脏肿大,就应该立即作胃镜检查,如果胃镜发现重度或中度食管静脉曲张,就应该口服“普萘洛尔(心得安)”降低心率、降低血管压力,药物剂量以减少休息状态下心率25%,没有副作用为原则,而且生活中需要慢节奏。要避免生气,进食要细嚼慢咽,不要进食粗硬食物,大便不能用力,要保持大便通畅;对于轻度静脉曲张的病友,则要根据有无腹水、黄疸、低白蛋白等情况来决定。肝硬化中应当重视的另一个问题是及时早期发现肝癌。尽管肝癌的发生率很低,只有百分之几,但因为肝硬化病友是肝癌发生的高危人群,而肝癌的治疗效果与肝癌发现的早晚有很大的关系。所以,肝硬化病友仍然应当定期检查,以便及时发现可能发生的早期肝癌。一般要求每半年检查B超,必要时化验甲胎蛋白;如果肝硬化病情重,则B超检查的时间间隔应当缩短到3个月,一旦B超发现可疑病变,应当进一步上腹部CT增强扫描或磁共振检查明确病情。肝硬化的治疗方案需要因人而异,需要在专业医生的指导下诊治,但病友本身也应当对病情有所了解,这样才能更好地执行医生的诊疗方案。
两年前,我曾经会诊过一位患妊娠合并重型肝炎、孕期已达28周的27岁孕妇,该孕妇病情重笃,最后不得不终止妊娠,保住了孕妇的性命,令人意外的是,她在怀孕前竟完全不知道自己长期感染乙肝病毒,婚前和孕前均没有检查过乙肝病毒,直至严重黄疸才发现体内的乙肝病毒量高达10的7次方!此前我还参加过一次医疗纠纷鉴定,一位同样是慢性乙肝病毒“携带”的年轻母亲,其女儿在不到一岁是被发现为“大三阳”,状告医院没有在孩子出生时注射乙肝免疫球蛋白。虽然母亲胜诉,但是她的女儿没有“赢”,因为与她母亲一样,慢性乙肝病毒感染已经成为不可改变的事实。这两个真实案例,分别直接告诉我们两点:首先,乙肝病毒感染女性怀孕后有肝脏病风险,最严重者可威胁生命;其次,体内有高病毒载量的女性,其胎儿有可能在宫内被乙肝病毒感染,感染率超过5%,即使是新生儿在出生时及时分别注射了乙肝疫苗和乙肝高价免疫球蛋白,感染也不能完全被阻断。长期以来,大众一直认为只要肝功能正常,怀孕就没有风险,这是一个误解。怀孕后,母体和宫中胎儿都需要消耗大量的营养,其他代谢也很旺盛,肝脏的工作负担会极大的增加,即使没有乙肝病毒感染的基础,孕妇也会经常面临入不敷出的尴尬局面,何况体内有大量病毒复制?实际上,慢性乙肝病毒感染女性,转氨酶正常(所谓肝功能正常)并不意味着肝脏不存在损害,更不代表肝脏能够承受怀孕的负担。有鉴于上述,特别提醒育龄女性,在备孕时,不仅要把身心和谐、工作调整、营养均衡、饮食健康、合理作息、氛围营造等共性的孕前准备工作做得充分和到位,还应特别做一次全面的孕前体格检查,在众多的检查项目中,务必要考虑到包括乙型肝炎在内的一些感染性疾病的指标,请不要把国家禁止在婚前、入学或招工体检中常规性地作乙肝病毒指标检测,与婚前和孕前自主检测乙肝病毒等混为一谈,国家的法令是基于反乙肝歧视而制定的,而你的自主检测则是一种保护自己和保护未来孩子的负责任的行为。一旦发现血液中乙肝病毒基因阳性,就要刻不容缓地咨询感染科医师,并进一步深入检查。一定要请医生对肝脏功能的耐受水平与怀孕的风险、病毒复制状态与宫内病毒感染的风险进行一次评估,从而确定怀孕的最佳时机,确认是否需要和如何阻断病毒,确保肝脏能够承受整个孕期的负担。乙肝病毒高水平复制者分别有转氨酶正常和异常两种情况。对于转氨酶异常者,很多人试图通过保肝降酶,在转氨酶正常后再怀孕。殊不知:第一,保肝降酶药物对胚胎也有不利影响;第二,育龄女性大多处于乙肝免疫激活阶段,肝脏是保不住的;第三,即使一时保住了,妊娠后任何阶段都可能再发生肝损害;第四,病毒高复制者,宫内传播乙肝的危险一直存在。因此,正确的做法应该是抗病毒治疗,病毒抑制了,肝脏损害自然停止;病毒量下降了,感染胎儿的风险自然减少。至于转氨酶正常的女性是否需要抗病毒治疗,目前多持肯定的态度,只是在抗病毒治疗的时机选择上,各国指南或不同专家们还持有不同看法。笔者倾向于全程抗病毒,并主张在病毒达到不可测后再受孕,因为实在赌不起那个已经在宫内发生、产后阻断无效的感染概率。“有备则无患,有备则无憾”。“携带”乙肝病毒的育龄女性,在备孕前一定要牢记这两句话。